吕毅教授和张谞丰教授团队在国际著名期刊《Journal of Hepatology》上发表原创研究论文“Sex-determining region Y gene promotes liver fibrosis and accounts for sexual dimorphism in its pathophysiology”。该研究首次揭示Y染色体及其编码基因是导致男性相较于女性肝纤维化发病率更高、进展更快的关键遗传因素。第一作者为西安交通大学外科学博士研究生武晓宁。
该研究应用小鼠模型中再现了肝纤维化性别差异的临床现象。在未去势和去势的小鼠肝纤维化模型中，均发现雄性小鼠相比雌性小鼠更容易出现毒素或胆汁淤积引起的肝纤维化。通过对Y染色体特异性表达的众多候选基因进行分析，发现男性性别决定基因SRY(Sex-Determining Region Y Gene)基因在雄鼠肝纤维化模型和男性肝纤维化标本中呈现最显著上调。此外，通过构建SRY敲入（KI）、敲除（KO）和SRY KI/PDGFRα KO鼠模型，证实：与年龄和性别匹配的对照小鼠相比，SRY KI小鼠的肝纤维化加重，而SRY KO小鼠在BDL或给药CCl4后的肝纤维化减轻。机制研究中，体内和体外研究都表明，肝细胞中的SRY可以转录调节PDGFRα的表达，促进高迁移率组框1 (HMGB1)的释放和随后的星状细胞激活。在SRY KI小鼠中敲除PDGFRα或用SRY抑制剂DAX1治疗可消除SRY诱导的HMGB1分泌和肝纤维化。因此，SRY是一种强促纤维化因子，可解释肝纤维化的性别差异，提示其作为预防和治疗该疾病的潜在性别特异性治疗靶点的关键作用。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.01.036
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首次建立血清转氨酶水平变化与术后并发症之间的数学关系和预测模型
吕毅教授、张谞丰教授联合肝胆外科与全球13个知名中心合作的关于肝细胞癌的多中心临床研究成果“Perioperative Changes in Serum Transaminase Levels: Impact on Postoperative Morbidity Following Liver Resection of Hepatocellular Carcinoma”在外科学权威期刊《Annals of Surgery》发表。该研究基于肝切除术中肝门阻断及控制性低血压等常规术中操作引发的肝脏缺血/再灌注损伤，对于术后肝功能转氨酶水平影响，首次建立了肝切除手术前后血清转氨酶（AST和ALT）水平变化及其与术后并发症发生的数学关系和预测模型，开辟了肝癌手术后病人管理和预后评估的新方向。
这项研究联合北美、亚洲、欧洲和大洋洲12个中心，获取2000年至2020年间接受肝癌根治性切除手术的患者，并筛选具有完整术前和术后1，3，5天肝功能数据的病例。研究的关键在于评估了手术前后AST和ALT的变化，揭示了与术后并发症风险相关的特定模式。最终确定选取了术后第3天与术前AST，ALT差值，发现AST和ALT的动态变化与术后综合并发症指数（Comprehensive Complication Index, CCI）之间存在非线性关系；并应用勾股定理，构建了基于转氨酶变化的复合指标：CAA指数：
通过递归分割技术确定得CAA指数区分并发症发生风险的最佳截断值为5。该发现为医生提供了一个强有力的工具，以预测肝癌手术后患者的并发症风险，并据此调整患者的术后管理和监护策略，该模型预测AUC面积88.1%，并且在东方肝胆医院的1000余例外部验证数据中得到了证实，AUC曲线达到86.4%。
图1：三次样条回归与递归分析结果吻合，确定CAA截断值
图2：内部验证与外部验证结果
这项研究在美国俄亥俄州立大学外科学主任Timothy M Pawlik教授，外科梦工场吕毅教授、张谞丰教授指导下完成。第一作者为外科梦工场青秀人才王傅民博士（物理学专业），共同第一作者为西安交大未来技术学院医工学博士生陆镜明（生物医学工程）和东方肝胆医院杨田教授。未来技术学院医工学任耀星（信息与通讯工程）博士为合作作者。该研究不仅体现了跨学科合作在解决复杂医学问题中的优越性，也展示了数据驱动方法在提高手术安全性和患者预后方面的巨大潜力，更反映了外科梦工场医工交叉团队在人才培养和科学研究方面的前瞻性和重要性。
文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38348655/
